Даже небольшие изменения в строении основной молекулы могут приводить к значительным изменениям активности своих производных. Основной задачей в последнее время стоит разработка гестагенов новых поколений препаратов с селективным действием. Стероидные и нестероидные агонисты прогестероновых рецепторов уже синтезированы, хотя последние еще находятся в стадии ранней разработки. Гестагены, синтезированные за последние 20 лет, являются четвертым поколением препаратов. К ним относятся диеногест, дроспиренон, несторон, номегестрола ацетат и тримегестон. Гестагены четвертого поколения не
обладают андрогенной и эстрогенной активностью и близки по своим свойствам к натуральному прогестерону. Дроспиренон, производное спиронолактона, несколько отличается от последних гестагенов своей антиминералокортикоидной активностью. Антиовуляторная способность новых гестагенов отличается. Тримегестон и несторон в настоящее время являются наиболее активными гестагенами, являясь потомками
3-кето-дезогестрела и левоноргестрела. Тримегестон, диеногест и дроспиренон также обладают и антиандрогенным действием.

К сожалению, после публикации результатов исследования Women"s Health Initiative роль гестагенов в ЗГТ стала спорной. Причем это сомнение было отнесено ко всем гестагенам как классу, несмотря на существующие между ними различия. Натуральный прогестерон и его дериваты, такие как 19-норпрогестерон, а также диеногест, дроспиренон не обладают андрогенным эффектом, и, следовательно, негативным влиянием на липидный профиль. Воздействие гестагенов на ткань молочной железы до сих пор обсуждается. Хотя в
зависимости от типа гестагена и длительности его назначения дифференциация клеток молочной железы и их апоптоз могут преобладать над пролиферацией. До сих пор не известно, могут ли гестагены связываться с различными изоформами прогестеронового рецептора А и В, и оказывает ли это влияние на пролиферацию клеток. Скорее всего, новые гестагены не будут влиять на риск сердечно-сосудистых заболеваний и рака
молочной железы у более молодых женщин в постменопаузе. Однако для этого необходимо проведение больших рандомизированных хорошо контролируемых исследований.